Scutellaria baicalensis, trajnica, ki pripada rodu Scutellaria v družini Lamiaceae, je tradicionalna in široko uporabljana kitajska zdravilna rastlina, prvič zapisana v *Shennong Bencao Jing* (Shennong's Classic of Materia Medica). Ima klasične učinke, kot so odvajanje toplote in sušenje vlage, odvajanje ognja in razstrupljanje, ustavljanje krvavitev in pomiritev ploda. Sodobne farmakološke študije so potrdile, da so osnovne učinkovine Scutellaria baicalensis flavonoidi, med katerimi imata baicalin in baicalein največjo vsebnost, najmočnejšo aktivnost in sta najbolj raziskana. Baicalein je aglikon baicalina; oba se lahko medsebojno pretvarjata in vivo, pri čemer kažeta zelo prekrivajoče se farmakološke aktivnosti, vendar pomembne razlike v intenzivnosti in ciljnih mestih. V zadnjih letih se je z razvojem molekularne biologije, sekvenciranja signalnih poti in tehnologije molekularnega priklopa poglobilo razumevanje farmakoloških učinkov in molekularnih mehanizmov baikalina in baikaleina. Njihove več-dimenzionalne farmakološke aktivnosti, vključno z protiv-vnetnimi, antioksidativnimi, protitumorskimi, nevroprotektivnimi, protivirusnimi in -zaščitnimi učinki na organe, so bile postopoma potrjene, kar zagotavlja trdno teoretično podporo za njihovo klinično uporabo in razvoj novih zdravil. Ta članek sistematično pregleduje nedavne ugotovitve raziskav, povzema temeljne farmakološke učinke, molekularne mehanizme in trenutni status raziskav tako baicalina kot scutellarina ter analizira trenutne omejitve raziskav in zagotavlja referenco za poznejše temeljne raziskave in klinični prevod.
1. Materialna osnova in in vivo presnovne značilnosti
Baicalin je najpogostejši flavonoidni glikozid v Scutellaria baicalensis, s kemijsko strukturo 5,6-dihidroksi-7-O-glukuronska kislina flavonoid. Ima slabo topnost v vodi in izjemno nizko topnost v lipidih, kar ima za posledico nizko peroralno biološko uporabnost. Baicalein je aglikonska oblika baicalina po odstranitvi glukuronske kisline. Njegova topnost v lipidih je znatno izboljšana, kar mu omogoča lažje prodiranje skozi celične membrane, krvno-možgansko pregrado in druge biološke membranske strukture, kar ima za posledico večjo učinkovitost absorpcije in vivo v primerjavi z baicalinom.
Presnova teh dveh zdravil je tesno povezana: po peroralni uporabi se baicalin ne more neposredno absorbirati v tankem črevesu. -glukuronidaza črevesne flore ga mora hidrolizirati v baicalein. Po absorpciji v krvni obtok se lahko nekaj baicaleina ponovno -konjugira z glukuronsko kislino, pretvori nazaj v baicalin in metilirane presnovke, kroži in izvaja svoje učinke. Ta edinstven način presnovne transformacije določa sinergistične in diferencialne učinke obeh zdravil in vivo. V primerjavi z baicalinom ima baicalein hitrejši začetek delovanja in širšo porazdelitev v tkivih, medtem ko ima baicalin daljšo presnovno-razpolovno dobo in daljši učinek. Oba imata tudi prednosti nizke toksičnosti in nizke odpornosti na zdravila, značilni za naravna zdravila.
2. Osnovni farmakološki učinki in molekularni mehanizmi
2.1 Protiv-vnetni in antioksidativni učinki
Vnetje in oksidativni stres sta glavna indukcijska dejavnika večine kroničnih bolezni, poškodb organov in razvoja tumorjev v telesu. To sta tudi temeljna farmakološka cilja baicalina in baicaleina. Oba lahko sinergistično zavirata vnetje in lovita proste kisikove radikale po več poteh, pri čemer baicalein izkazuje znatno močnejše antioksidativne in protiv-vnetne aktivnosti kot baicalin.
Kar zadeva protiv-vnetni mehanizem, sta oba primarno usmerjena na klasično vnetno signalno pot TLR4/NF-κB, zaviranje aktivacije poti, ki jo povzročijo vnetni dražljaji, kot je lipopolisaharid (LPS), zniževanje sproščanja pro-vnetnih dejavnikov, kot je faktor tumorske nekroze- (TNF-), interlevkin-1 (IL-1) in interlevkina-6 (IL-6), hkrati pa zavirajo izražanje inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS), zmanjšujejo sintezo vnetnega mediatorja dušikovega oksida in tako blokirajo vnetno kaskadno reakcijo pri njenem izvoru. Poleg tega lahko baicalin specifično zavira signalno pot p38 MAPK/cPLA2, zmanjša vnetno infiltracijo v tkivih možganov, jeter in ledvic ter učinkovito ublaži lokalni edem in poškodbe tkiva.
Njegov antioksidativni mehanizem se v glavnem opira na dvojno pot: neposredno lovljenje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) in aktiviranje endogenega antioksidativnega sistema. Oba lahko neposredno odstranita odvečne ROS, nakopičene v telesu, in zmanjšata poškodbe celičnih membran, DNK in beljakovin zaradi oksidativnega stresa; hkrati uravnava izražanje antioksidantnega proteina heme oksigenaze-1 (HO-1), krepi aktivnost endogenih antioksidantov, kot sta superoksid dismutaza in glutation, krepi antioksidativno sposobnost telesa in vzdržuje celično redoks homeostazo.
2.2 Protitumorski učinki
Predklinične študije v zadnjih letih so potrdile, da imata baicalin in baicalein pomembne zaviralne učinke na različne tumorske celice, vključno z rakom pljuč, dojk, debelega črevesa in kožnim rakom. Svojo protitumorsko aktivnost izvajajo po več poteh, kot so posredovanje v proliferaciji tumorskih celic, apoptozi, invaziji in metastazah, angiogenezi in uravnavanju tumorskega mikrookolja, brez pomembne toksičnosti za normalne celice. V primerjavi s tradicionalnimi kemoterapevtskimi zdravili imajo prednosti visoke selektivnosti in nizke toksičnosti.
Kar zadeva inhibicijo proliferacije tumorja in indukcijo apoptoze, lahko oboje zaustavi celični cikel tumorskih celic, aretira celice raka debelega črevesa in celice raka dojke v S fazi in G2/M fazi, inhibira nenormalno celično delitev in proliferacijo. Hkrati aktivirajo pot mitohondrijske apoptoze, povečajo izražanje pro-apoptotičnega proteina Bax in zmanjšajo izražanje anti-apoptotičnega proteina Bcl-2, aktivirajo apoptotične proteaze kaspaze-3/9 in povzročijo programirano celično smrt tumorskih celic. Poleg tega lahko baicalein cilja in zavira aktivnost 12-lipoksigenaze (12-LOX), zmanjša nastajanje protumorskega metabolita 12(S)-HETE in blokira transdukcijo signala proliferacije tumorskih celic.
Pri zaviranju tumorske invazije in metastaz lahko obe zdravili zmanjšata izražanje matričnih metaloproteinaz MMP-2 in MMP-9, zavirata razgradnjo bazalne membrane tumorske celice in zunajceličnega matriksa ter blokirata proces epitelno-mezenhimskega prehoda (EMT), s čimer zavirata invazijo tumorskih celic in oddaljene metastaze. Pri regulaciji tumorske angiogeneze ciljajo na signalno os VEGF/VEGFR2, zmanjšajo stabilnost faktorja HIF-1, ki ga povzroči hipoksija, zavirajo tumorsko angiogenezo, prekinejo oskrbo tumorskih celic s hranili in zavirajo rast tumorja.
Pri regulaciji tumorskega mikrookolja lahko obe zdravili modulirata delovanje tumor-povezanih imunskih celic in stromalnih celic, spodbujata infiltracijo celic CD8⁺ T v tumorsko tkivo, znižata izražanje PD-L1 v tumorskih celicah in obrneta imunski pobeg tumorja; hkrati zavirajo nenormalno aktivacijo tumor{4}}povezanih fibroblastov (CAF), izboljšajo imunosupresivno stanje tumorskega mikrookolja in okrepijo proti-tumorski imunski odziv telesa. Poleg tega lahko obe zdravili zavirata nenormalno presnovo tumorskih celic in izvajata tumor-supresivne učinke z uravnavanjem klasičnih tumorskih signalnih poti, kot sta PI3K/AKT/mTOR in STAT3.
2.3 Nevroprotektivni učinki
Baicalin in baicalein lahko prodreta skozi krvno-možgansko pregrado ter imata dobre zaščitne in obnovitvene učinke pri nevroloških boleznih, kot so ishemična možganska kap, Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen. Njihovi glavni mehanizmi so tesno povezani z proti-vnetjem, anti-oksidacijo, zaviranjem nevronske apoptoze in izboljšanjem nevronske mikrocirkulacije.
Pri cerebralni ishemiji-reperfuzijski poškodbi lahko oba zavirata oksidativni stres in vnetne odzive po cerebralni ishemiji-reperfuziji, zmanjšata vsebnost vode v možganskem tkivu in območje infarkta, zavirata nevronsko apoptozo ter izboljšata cerebralno mikrocirkulacijo in izpade nevroloških funkcij. Pri nevrodegenerativnih boleznih lahko baicalein zmanjša poškodbe nevronov, ki jih povzročijo vnetni dejavniki, tako da zavira nevroinflamatorne odzive, ki jih posreduje cPLA2; uravnava tudi holinergični sistem v možganih, zavira aktivnost acetilholinesteraze, zvišuje raven acetilholina v možganih, izboljšuje učenje in spominsko funkcijo ter upočasnjuje nevronske degenerativne spremembe. Poleg tega lahko oba uravnavata redoks ravnovesje centralnega živčnega sistema, zmanjšata poškodbe nevronov, ki jih povzroči kopičenje ROS, in imata določen intervencijski učinek na kronično možgansko poškodbo in nevropatsko bolečino.
2.4 Protivirusni učinki
Oba imata pomembno zaviralno aktivnost proti različnim virusom RNA in DNA, zlasti proti koronavirusom, virusom gripe in virusom hepatitisa B, ki so bili obsežno raziskani. Njihovi protivirusni učinki se v glavnem izvajajo prek tri{1}}pristopa: blokiranje virusne invazije, zaviranje razmnoževanja virusa in uravnavanje imunskega odziva gostitelja.
V zvezi z novim koronavirusom (SARS-CoV-2) so poskusi in vitro potrdili, da lahko baicalin tvori vodikovo vez z virusnim proteinom S na mestu Gln498, kar blokira vezavo proteina S na gostiteljski receptor ACE2, z IC50 37,24 μM; baicalin zmanjša virusno adsorpcijo in invazijo z znižanjem ekspresije ACE2 v gostiteljski celici z IC50 109,6 μM. Hkrati lahko oba zavirata aktivnost ključnih virusnih replikacijskih encimov, blokirata transkripcijo in sestavljanje virusnega gena, zmanjšata virusno obremenitev in zavirata vnetni vihar, ki ga povzroča virusna okužba, ter tako ublažita poškodbe pljučnega tkiva. Proti virusom gripe in virusom hepatitisa B lahko oba zavirata replikacijo virusne nukleinske kisline in ekspresijo beljakovin, blokirata cikel replikacije virusa in hkrati uravnavata imunsko funkcijo telesa, s čimer povečata sposobnost očistka virusa.
2.5 Zaščitni učinki na več-organov
2.5.1 Zaščita jeter
Baicalin in baicalein ščitita pred kemično povzročeno poškodbo jeter, alkoholno poškodbo jeter, ne-alkoholno maščobno boleznijo jeter in jetrno fibrozo. Njihovi mehanizmi vključujejo zaviranje vnetja jeter in oksidativnega stresa, zmanjšanje indikatorjev delovanja jeter, kot so transaminaze in bilirubin; zaviranje aktivacije jetrnih zvezdastih celic, zmanjšanje odlaganja kolagena in upočasnitev napredovanja jetrne fibroze; in sočasno uravnavanje metabolizma lipidov v jetrih, zmanjšanje kopičenja lipidov v hepatocitih in izboljšanje patološke poškodbe zamaščenih jeter.
2.5.2 Zaščita srca in ožilja
Tako baicalin kot baicalein lahko zaščitita celovitost vaskularnega endotelija in izboljšata delovanje vaskularnega endotelija z antioksidativnimi, protiv-vnetnimi učinki in zaviranjem apoptoze vaskularnih endotelijskih celic; uravnavajo tudi presnovo lipidov, zavirajo nenormalno agregacijo trombocitov in zmanjšujejo tveganje za aterosklerozo. Poleg tega lahko uravnavajo homeostazo kalcija v miokardnih celicah, zmanjšajo miokardialno ishemijo-reperfuzijsko poškodbo in izboljšajo kontraktilno funkcijo miokarda, kar kaže potencialno intervencijsko vrednost za kardiovaskularne bolezni, kot sta hipertenzija in koronarna srčna bolezen.
2.5.3 Zaščita ledvic
Z zaviranjem vnetnih odzivov, ki jih posreduje TLR4/NF-κB-, in oksidativnega stresa v ledvičnem tkivu, baicalin in skutelarin zmanjšata poškodbe ledvičnih tubulnih epitelijskih celic, zmanjšata izločanje beljakovin v urinu in izboljšata ledvično delovanje, kažeta pomembne zaščitne učinke pred -poškodbo ledvic, diabetično nefropatijo in drugimi kronične poškodbe ledvic.
3 Omejitve raziskav in obstoječe težave
Medtem ko so farmakološke raziskave baicalina in scutellarina oblikovale relativno popoln sistem, več pomanjkljivosti še vedno ovira njun klinični prevod. Prvič, obstaja nepovezanost med temeljnimi raziskavami in klinično uporabo. Obstoječe študije so večinoma in vitro poskusi s celicami in poskusi na živalskih modelih, primanjkuje pa jim obsežnih-več-centričnih,-dolgoročnih randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanj. Manjka sistematična podatkovna podpora glede kliničnega odmerjanja, načina dajanja, trajanja učinkovitosti in dolgoročne -varnosti teh dveh zdravil. Drugič, raziskave njihovih mehanizmov delovanja niso-dovolj poglobljene. Večina študij se osredotoča na klasične signalne poti z omejenimi raziskavami novih ciljev, kot so regulacija nekodirane RNA, črevesna mikrobiota in epigenetika. Poleg tega molekularni mehanizmi njihovih sinergijskih in diferencialnih učinkov niso popolnoma pojasnjeni. Tretjič, formulacije imajo pomembne pomanjkljivosti. Baicalin je slabo topen v vodi in lipidih, medtem ko se baicalein hitro presnavlja in vivo s kratko-razpolovno dobo. Obstoječe peroralne formulacije imajo nizko biološko uporabnost in primanjkuje novih, zelo učinkovitih, ciljno{16}}delujočih formulacij. Četrtič, razmerje med-učinkom odmerka ni jasno. Manjkajo sistematične študije o razlikah v farmakološki aktivnosti in toksičnosti obeh pri različnih odmerkih in ciklih odmerjanja, zaradi česar je težko usmerjati natančno klinično zdravljenje.
4 Raziskovalne možnosti
S poglabljanjem sodobnih raziskav o naravnih zdravilih postajajo več-tarčne in nizko{1}}toksične farmakološke prednosti baicalina in baicaleina vse bolj vidne, kar ima široke možnosti za razvoj novih zdravil in klinično uporabo. Prihodnje raziskave se lahko osredotočijo na štiri smeri: prvič, izvedba standardiziranih kliničnih preskušanj za določitev optimalnega odmerka, režima dajanja in varnostnih pragov za obe zdravili pri zdravljenju različnih bolezni, spodbujanje prenosa ugotovitev temeljnih raziskav v klinične aplikacije; drugič, uporabite tehnologije multi-omike, molekularno združevanje, urejanje genov in druge metode za poglobljeno raziskovanje novih tarč in signalnih poti obeh zdravil, razjasnitev njunih razlik v delovanju in sinergističnih mehanizmov; tretjič, optimizirati postopke formulacije, razvijati nove ciljne formulacije, kot so nano-formulacije, liposomi in mikrosfere za izboljšanje njihove topnosti in biološke uporabnosti, s čimer se poveča učinkovitost ciljne terapije; četrtič, raziskati kombinirane režime zdravljenja obeh zdravil, razjasniti njihove sinergijske učinke in mehanizme za zmanjšanje toksičnosti s kemoterapevtskimi zdravili, protiv-vnetnimi zdravili in protivirusnimi zdravili ter zagotoviti nove strategije za klinično kombinirano zdravljenje.
5 Zaključek
Baicalin in baicalein, kot glavni aktivni sestavini Scutellaria baicalensis, sta postala vroča tema v raziskavah naravnih zdravil zaradi svojih številnih farmakoloških aktivnosti, vključno s protiv-vnetnimi, antioksidativnimi, protitumorskimi, nevroprotektivnimi, protivirusnimi in več-zaščitnimi aktivnostmi. Z uravnavanjem več signalnih poti in posredovanjem v več ključnih stopnjah razvoja bolezni izkazujejo več-tarčne farmakološke lastnosti, širok-spekter in nizko-toksičnost. Čeprav se trenutne raziskave še vedno soočajo z izzivi, kot so nezadostni klinični dokazi, zapoznela optimizacija formulacij in neustrezne raziskave mehanizmov, se bodo mehanizmi delovanja teh dveh snovi postopoma izboljšali z nenehnimi inovacijami sodobnih farmakoloških raziskovalnih tehnik. Potencial njihove uporabe na področjih, kot so preprečevanje in obvladovanje kroničnih bolezni, adjuvantno zdravljenje raka, protivirusno zdravljenje in popravilo poškodb organov, bo nadalje raziskan, kar bo zagotovilo nove ideje in usmeritve za inovativne raziskave in razvoj naravnih zdravil ter zdravljenje kliničnih bolezni.
Shaanxi Lvke Chunyuan Biotechnology Co., Ltd.
Naš naslov
Svet Huaxia Yue, okrožje Weibin, mesto Baoji, provinca Shaanxi, Kitajska
Telefonska številka
86-13992760792( Grace liu Vodja prodaje )
E-pošta
