Semena žižole so posušena in zrela semena rastline Rhamnaceae Jujube. Njihova funkcija je, da hranijo jetra, pomirjajo um, zadržujejo znoj in ustvarjajo telesne tekočine. V klinični praksi se pogosto uporabljajo za zdravljenje nespečnosti, konvulzij, aritmij, hipertenzije, hiperlipidemije in drugih bolezni. Njihovi farmakološki učinki so obsežni. Ta članek obravnava kemične sestavine, ki jih vsebujejo semena žižole, kot so flavonoidi, saponini, alkaloidi in triterpenoidi, ter terapevtski mehanizem semen žižole pri zdravljenju nespečnosti z uravnavanjem nevrotransmiterjev in izražanja hormonov, uravnavanjem osi hipotalamusa-hipofize-nadledvične žleze za spreminjanje koncentracije nevrotransmiterjev ter izboljšanje imunske funkcije in zaviranje odzivov. Predstavlja tudi obete za prihodnje raziskovalne smeri. Ključne besede
Seme žižole; kemične komponente; nespečnost; Mehanizem delovanja
Seme žižole je posušeno in zrelo seme rastline žižole iz rodu Ziziphus iz družine Rhamnaceae. Pobiramo ga jeseni, ko je popolnoma zrel. Je pogosto uporabljena tradicionalna kitajska medicina za pomiritev in spodbujanje spanja. Razširjen je predvsem na severu Kitajske, kot so Hebei, Shaanxi, Liaoning, Henan, Shandong in Shanxi. Raste na prisojnih pobočjih ali v suhih in pustih tleh, pogosto tvori grmičaste skupine. Posebno znano in najbolj učinkovito je seme žižole iz Xingtaia v provinci Hebei. Ima funkcije negovanja jeter, pomirjanja uma, pomirjanja duha in zadrževanja znoja. Trenutno se v klinični praksi uporablja predvsem za sedativne in hipnotične učinke, anti-konvulzivne, anti-aritmične, anti-miokardne ishemije, znižanje krvnega tlaka, znižanje lipidov v krvi in krepitev imunosti. Nespečnost je postala običajna in pogosta-pojavljajoča se bolezen v sodobni družbi, z naraščajočo pojavnostjo iz leta v leto, kar povzroča velike motnje v fizičnem in duševnem zdravju ljudi. Dolgotrajna-nespečnost lahko privede do zmanjšanja telesne imunosti, pomanjkanja energije čez dan ter vpliva na učenje in delovno učinkovitost. V resnejših primerih lahko nespečnost povzroči tudi čustvene težave, kot sta depresija in anksioznost, vodi pa lahko celo v pesimizem in apatijo, kar povzroči upad spomina, nevrastenijo, depresijo in druge bolezni. V sodobni medicini je zdravljenje z zdravili ena glavnih metod zdravljenja. Lahko neposredno deluje na center za spanje v človeškem telesu in izboljša bolnikovo stanje nespečnosti z uravnavanjem nevrotransmiterjev. Čeprav ima zahodna medicina hiter začetek in pomembno učinkovitost, je dolgotrajna-uporaba nagnjena k odvisnosti od drog in lahko povzroči toleranco na zdravila pri bolnikih, ki zahtevajo naraščajoče odmerke za ohranitev učinkovitosti, lahko pa povzroči tudi vrsto neželenih učinkov. Seme žižole je kot tradicionalno kitajsko zdravilo z dobrimi sedativnimi in hipnotičnimi učinki splošno priznano po svoji učinkovitosti pri zdravljenju nespečnosti v dolgoročni-klinični praksi. Ima prednosti visoke varnosti, brez odvisnosti od drog in tolerance. V zadnjih letih so znanstveniki doma in v tujini izvedli raziskave o kemičnih sestavinah in farmakoloških učinkih semena žižole, kar je zagotovilo dragocene reference za nadaljnji razvoj. Te študije so v glavnem analizirale in razpravljale o kemičnih sestavinah, farmakoloških učinkih in mehanizmu zdravljenja nespečnosti semena žižole z različnih vidikov in metod. Na podlagi raziskave platforme v oblaku starodavnih in sodobnih medicinskih primerov, uporabe metod analize velikih podatkov je raziskava raziskala diagnostično razmišljanje in pravila tradicionalne kitajske medicine za zdravljenje nespečnosti ter ugotovila, da imajo seme žižule in druga tradicionalna kitajska zdravila pomembno vlogo pri zdravljenju nespečnosti. Te študije zagotavljajo referenco za klinična zdravila in postavljajo temelje za nadaljnje raziskave mehanizmov.
Drugič, nekatere študije so uporabile sodobno kemično analizo in mrežne farmakološke metode za identifikacijo kemičnih sestavin semen žižole in napovedale njihov potencialni mehanizem proti-nespečnosti. Te študije so pokazale, da seme žižole vsebuje različne aktivne sestavine, ki lahko izboljšajo simptome nespečnosti z uravnavanjem nevrotransmiterjev, imunskih citokinov in delovanja osi hipotalamusa-hipofize-nadledvične žleze.
1 Kemične sestavine semena žižole
V prejšnjem razdelku je bil v zadnjih letih povzet napredek raziskav o glavnih kemičnih sestavinah semena žižole, kot so flavonoidi, saponini, alkaloidi, triterpenoidi ter maščobne kisline in aminokisline, ki jih vsebujejo. Pomirjevalna-hipnotična zdravilna učinkovitost semena žižole izhaja iz njegovih bioaktivnih sestavin.
1.1 Flavonoidi Skupna vsebnost flavonoidov v semenu žižole je 0,95 %. Flavonoidi so ena od ključnih sestavin, ki imajo pomirjevalne-hipnotične učinke v semenu žižole, in so neke vrste polifenolne spojine, ki so v naravi široko prisotne. Njihove kemijske strukture so različne, vendar je na splošno ogrodje sestavljeno iz 15 ogljikovih atomov (C6-C3-C6) z obroči A in B, povezanimi s heterocikličnim piranskim obročem. Študije so pokazale, da je kemijska struktura vseh flavonoidov v semenu žižole zelo raznolika, glavne sestavine pa vključujejo flavonoidne glikozide rutinskega tipa, izoflavone in flavonolne glikozide. Flavonoidni glikozidi z rutinom kot matičnim jedrom v semenu žižole imajo pomembne fiziološke učinke. Do sedaj so poročali o 44 flavonoidnih komponentah v semenu žižole, vključno z 31 flavonoidi, 8 flavonoli, 2 dihidroflavonoidom, 5 antocianini, 18 flavonoidi, 22 flavonoidnimi glikozidi, 14 flavonoli, 9 flavanoli in 5 izoflavoni. Večina teh flavonoidnih sestavin obstaja v obliki flavonoidnih glikozidov, ki so večinoma razdeljeni na dve vrsti: ogljikove glikozide in kisikove glikozide. Poleg tega obstaja majhna količina dušikovih glikozidov. Iz semena žižule je bilo izoliranih in identificiranih več flavonoidnih komponent, med katerimi večino predstavljajo flavonoidni glikozidi, glavna aktivna snov flavonoidov pa je spinozinska spojina, ki je C-6 flavonoidni glikozid s soforinom kot matičnim jedrom. Tang Xueyan et al. opravili strukturno analizo in klasifikacijo 83 flavonoidnih spojin v semenu žižole in dobili rezultate, ki so jih razdelili na 3 halkone, 5 dihidroflavonoidov, 2 dihidroflavonola, 5 antocianov, 18 flavonoidov, 22 flavonoidnih glikozidov, 14 flavonolov, 9 flavanolov in 5 izoflavoni. Obstajajo spojine, kot so flavonoid (swertish), 6'''-feruloilspinozin, izoviteksin itd. (glej sliko 1).
1.2 Saponini Skupna vsebnost saponina v semenu žižole je 0,0916 %. Saponinske komponente semena žižole vključujejo dve vrsti: tetra-ciklične triterpenoide in penta-ciklične triterpenoide. Trenutno je bilo ugotovljenih 30 vrst saponinskih komponent iz semena žižole. Li Xu et al. so pokazale, da so sestavine saponina tudi glavne aktivne sestavine semena žižole zaradi njegovih pomirjevalnih-hipnotičnih, anti-anksioznih in anti-depresivnih učinkov. Med njimi lahko saponin A žižole (JuA) pospeši hitrost spanja, podaljša čas spanja, izboljša kakovost spanja, saponin A žižole pa je bil vključen v "Kitajsko farmakopejo (izdaja 2020)" kot pomemben indikator za nadzor kakovosti materialov iz semena žižole. Saponin žižule spada med tetra-ciklične triterpenoidne saponine in je po strukturi razmeroma blizu učinkovitim sestavinam saponinov v ginsengu, notoginseng itd. Saponini, ekstrahirani iz semena žižule, so saponin A žižule (žižubozid A), saponin B žižule (žižubozid B), saponin žižule A1 (žižubozid A1), žižula Saponin B1 (žižubozid B1), saponin C žižule (žižubozid C) in saponin D žižule (žižubozid D) (glejte sliko 2). Guo Sheng je v svoji raziskavi inovativno ekstrahiral in identificiral dve spojini, saponin žižule I in saponin II žižule, iz mezofilnega tkiva plodov žižole. Liu Pengpeng et al. so prvi ločili in potrdili obstoj saponina III žižule v mezofilu plodov žižole. Saponini tipa dammarane-, ki jih predstavlja JuA, so najpogostejše vrste saponinskih komponent v semenu žižole. Trenutno je bilo iz semen žižole izoliranih več saponinskih spojin in vsa njihova starševska jedra pripadajo saponinom tipa dammarane-, ki izhajajo iz komponent saponina.
1.3 Alkaloidi Vsebnost alkaloidnih komponent v semenu žižole je relativno visoka. Poleg obilnih saponinov in flavonoidnih spojin iz semena žižole so alkaloidne komponente v semenu žižole še posebej pomembne. Trenutno je bilo iz semen žižule uspešno izoliranih in identificiranih 26 alkaloidov. Ti alkaloidi so večinoma razvrščeni v štiri kategorije: pirolni alkaloidi, indolni alkaloidi, izokinolinski alkaloidi in ciklični peptidni alkaloidi. Prva alkaloida, izolirana iz semen žižole, sta bila lizikamin (iz Vajian Lily) in spojina T32329 (iz Juzirine). Drugi alkaloidi vključujejo N-metil babaoin, alkaloid žižole, alkaloid magnolije itd. Seme žižole vsebuje tudi ciklične peptidne alkaloide: sanjoinin A (frangufolin, ki je znan tudi kot alkaloid listov Euonymus), sanjoinin D, sanjoinin F, sanjoinin G1 itd. in apofilenske alkaloide: Sanjoinin E (nuciferin, znan tudi kot alkaloid lotosovih listov), sanjoinin Ia (nornuciferin, znan tudi kot desmetilni alkaloid lotosovih listov), sanjoinin K (koklaurin, znan tudi kot pravokotni alkaloid Hengzhou Evodia) itd. (Glejte sliko 3).
1.4 Triterpenoidi Semena žižole vsebujejo veliko količino tetra-cikličnih triterpenoidnih saponinov, pentaciklični triterpenoidni saponini pa so v žižoli zelo razširjeni. Ta lastnost je pomemben dejavnik, ki prispeva k edinstvenemu kislemu okusu žižole. Glavni triterpenoidi v semenih žižol so triterpenoidi flavonoidnega- tipa, kot so betulinska kislina, betulin in ceanotska kislina. Lee et al. so bili prvi, ki so uspešno izolirali različne spojine iz plodov žižole, vključno z betulinsko kislino (S10), betulolom (S11), ceanotno kislino (S12) in dvema kumaroil estrskima spojinama (S13 in S14), ki vse spadajo med spojine tipa flavonoid-. Poleg tega so izolirali betulinsko kislino (S18) in njeno keto kislino (S19) ter dve drugi kumaroil estrski spojini (S20 in S21), ki spadata med spojine tipa betulin-. Wang Jianrong et al. so prvi pridobili metil betulinat (metil betulinat) iz semen žižole (glej sliko 4). He Feng idr. sta uporabila kolonsko kromatografijo s silikagelom za čiščenje in ločevanje semen žižole in pridobila novo spojino, 2, 3 -dihidroksi-20(29)-en-28-ocikojske kisline metilester, imenovan metilester alfitolne kisline, ki prav tako spada med triterpenoide semen žižole.
1.5 Hlapno olje skorje semen žižole Jia Ying et al. ugotovili, da ima hlapno olje, pridobljeno iz lubja semen žižole s superkritično ekstrakcijo CO2, tudi pomirjevalne in hipnotične učinke na miši. Glavne sestavine hlapnega olja surovega semena žižule vključujejo metil eikozen-9-ester, metil palmitat, metil eikozen-11-ester in metil stearat itd. Te snovi imajo antioksidativne lastnosti in se lahko acilirajo v telesu, da tvorijo endogene induktorje spanja - oleamid (OLA) (glej sliko 5). OLA je endogeni induktor spanja, ki ima funkcije uravnavanja počasnega spanca in induciranja fiziološkega spanca.
1.6 Druge sestavine Poleg zgoraj omenjenih glavnih snovi vsebujejo semena žižole tudi različne maščobne kisline in steroidne spojine, kot je karoten, pa tudi spojine fenolne kisline, kot je ferulinska kislina, vitamine in polisaharide žižole. Nekatere od teh snovi imajo odlične antioksidativne lastnosti. Xu Wenxiang et al. optimizirali postopek ekstrakcije z uporabo metode Box-Behnken ter izvedli raziskavo in odkrivanje antioksidativnih učinkov na različnih predelanih semenih žižole s tremi antioksidativnimi metodami. Rezultati so pokazali, da imajo polisaharidi dobro sposobnost-doniranja vodika in imajo antioksidativne lastnosti. Zhou Wenwen et al. odkrili, da so aktivne sestavine, ki so odgovorne za antioksidativni učinek v semenih žižole, med drugim skupni saponini in skupni flavonoidi. Poleg tega vsebuje tudi 7 bistvenih elementov v sledovih za človeško telo, kot so Fe, Mn, Zn, Se, in 8 esencialnih aminokislin, kot so tirozin, metionin, valin in treonin. Te snovi predstavljajo pomembno materialno osnovo za ustvarjanje vrste farmakoloških učinkov semen žižole.
2. Mehanizem semena kisle žižole pri zdravljenju nespečnosti
Nespečnost, kot pogosta motnja spanja, je subjektivna izkušnja, pri kateri človek ostaja nezadovoljen s trajanjem in kakovostjo spanja, tudi če imamo ustrezne možnosti za spanje in v primernem okolju za spanje. Klinično se kaže kot težave pri zaspanju, težave pri ohranjanju spanja, zmanjšana kakovost spanja in krajše trajanje spanja, skupaj s simptomi, kot sta izguba spomina in zmanjšana pozornost. Trenutne metode zdravljenja te motnje vključujejo predvsem kognitivno vedenjsko terapijo in zdravljenje zahodne medicine. Vendar pa je kognitivno vedenjska terapija operativno težavna, ker je stopnjo spremembe bolnikovih kognitivnih predsodkov glede nespečnosti težko nadzorovati in traja dolgo časa. Čeprav je na trgu veliko vrst kemičnih zdravil, ki imajo hipnotične učinke, se večina od njih primarno ne uporablja za zdravljenje nespečnosti, vključno z agonisti benzodiazepinskih receptorjev, agonisti melatoninskih receptorjev in anti-depresivnimi zdravili s hipnotičnimi učinki, ta zdravila pa so med uporabo nagnjena k odvisnosti od drog in zlorabi. V tem procesu ima zdravljenje s tradicionalno kitajsko medicino velik klinični pomen zaradi svojih edinstvenih prednosti. Poleg tega so nekatere študije povzele in ovrednotile kemične sestavine semena žižole in njegov mehanizem zdravljenja nespečnosti s pregledom in metodami primerjalne analize, kot je prikazano na sliki 6.
Te študije kažejo, da ima ekstrakt semen žižole značilnosti več-komponent, več-tarč in več-poti pri zdravljenju nespečnosti, njegova učinkovitost in varnost pa sta bili preverjeni s klinično prakso.
2.1 Regulacija nevrotransmiterjev in izražanja hormonov Trenutne raziskave kažejo, da je pojav nespečnosti povezan z nepravilnostmi v centralnem živčnem sistemu, avtonomnem živčnem sistemu in endokrinem sistemu. Nekatere študije so izdelale modele nespečnosti pri miših z analizo in določanjem vsebnosti nevrotransmiterjev, kot so 5-hidroksitriptamin (5-HT), noradrenalin (NE), dopamin (DA), glutaminska kislina (Glu) in -aminomaslena kislina (GABA) pri miših, kar dokazuje, da lahko skupni saponini izvlečka semen žižole znatno podaljšajte skupni čas spanja in čas spanja s hitrimi gibi oči čez dan, pa tudi skupni čas spanja in čas spanja brez hitrih gibov oči ponoči. Olje semen žižole kaže očitne sedativne in hipnotične učinke pri poskusih z mišmi. Z opazovanjem njegove aktivnosti je bilo ugotovljeno, da lahko olje semen žižule učinkovito zmanjša število spontanih aktivnosti miši, kar kaže na njegov pomemben sedativni učinek. Poleg tega lahko olje iz semen žižule bistveno skrajša latenco spanja, ki jo povzroči prag odmerka natrijevega pentobarbitala pri miših, in tudi podaljša njihovo trajanje spanja. Če dobimo podpražni odmerek natrijevega pentobarbitala, lahko olje iz semen žižule tudi poveča število miši, ki zaspijo, kar dodatno potrjuje njegov hipnotični učinek. Raziskovalci so ugotovili, da lahko prašek iz semen žižole znatno podaljša čas spanja, ki ga povzroči natrijev pentobarbital pri miših, in poveča vsebnost 5-HT v možganih miši. 5-HT je nevrotransmiter, ki je tesno povezan s spanjem, spremembe v njegovi vsebnosti pa neposredno vplivajo na kakovost spanja. Ko se vsebnost 5-HT v osrednjem živčnem sistemu poveča, lahko povzroči skrajšanje časa budnosti miši, povečanje spanja s počasnimi-valovi (SWS), zmanjšanje 5-HT pa je povezano z nespečnostjo in spremembami razpoloženja. Raziskovalci so uporabili proteomsko analizo razlik v izražanju beljakovin v hipotalamusu in bioinformatske metode, da bi raziskali potencialni mehanizem vpliva zdravil na spanje, rezultati pa so pokazali, da aktivne sestavine saponinov A in B iz semen žižole v glavnem spremenijo vsebnost 5-HT in GABA v človeškem telesu, da spremenijo kakovost spanja. 5-HT in GABA sta zaviralna nevrotransmiterja v človeškem telesu in ko je njihova vsebnost nizka, lahko pride do depresije in nespečnosti, sodelujejo pa pri uravnavanju čustev in procesu spanja. Oba sta-topna v lipidih in lahko vstopita v možgansko tkivo skozi krvno-možgansko pregrado ter izvajata regulativne učinke na živčne celice. Uživanje saponinov A in B semen žižole lahko povzroči diferencialno izražanje proteinov, ki so tesno povezani s celicami, poseže v aktivnost živčnih celic in vpliva na izražanje nekaterih nevrotransmiterjev. Prejšnje študije so pokazale, da so nekateri proteini DE tesno povezani s spanjem in zdravjem možganov v telesu. V nevronskih celicah lahko diferencialna ekspresija proteina Rab8 uravnava ekspresijo proteina GLUT4 in s tem vpliva na proces metabolizma glukoze v nevronskih celicah, kar pomembno vpliva na spanje. Ugotovljeno je bilo, da uživanje saponinov A ali B semen žižole povzroča pomembne razlike v proteinih DE v celičnih tesnih stikih. Ti sorodni proteini DE so v glavnem koncentrirani v procesu celičnih tesnih stikov, kar odraža, da lahko zaužitje zdravila vpliva na krvno-možgansko pregrado in njeno prepustnost ter tako povzroči pomožni učinek spanja. Saponini A iz semen žižole, spinotenin in apigenin imajo lahko sedativne in hipnotične učinke. Veliko literatur poroča o delovanju šisandrina A proti-nespečnosti. Hidrolizirani produkti šisandrina A lahko tvorijo vodikove vezi z ostankoma 2-Thr2667 in 2-Thr229 na mestu vezave GABAA-R, s čimer imajo hipnotični in pomirjevalni učinek. Spinozin, kot reprezentativna sestavina flavonoidov v šisandri, lahko znatno poveča hipnotični učinek pentobarbitala-induciranega zmanjšanja latence spanja in podaljša čas spanja. Mehanizem njegovega delovanja je mogoče doseči prek 5-HT receptorskega sistema. 6-Hidroksiflavon se združuje z -aminomasleno kislino (GABA) in spremeni vsebnost GABA. Poleg tega ima apigenin blag sedativni učinek. Sedativni molekularni mehanizem spinozina je tesno povezan z regulacijo receptorjev GABA in 5-HT. Xiong Chaohua et al. raziskali mehanizem šisandre in schisandre chinensis pri zdravljenju nespečnosti. Na podlagi aktivnih sestavin obeh in ustreznih sorodnih tarč za nespečnost so rezultati raziskav z izgradnjo mreže pokazali, da šisandra vsebuje različne sedativne in anksiolitične učinkovine. Med njimi lahko glikozidne spojine zavirajo centralni živčni sistem miši, uravnavajo parametre spanja, nevrotransmiterje in receptorje miši, s čimer povečajo čas in globino spanja. Nedavne študije so pokazale, da je gen SLC6A4 tesno povezan z učinkovitostjo spanja bolnikov s primarno nespečnostjo. Sprememba tega gena lahko povzroči nenormalno izražanje proteina 5-hidroksitriptaminskega prenašalca (5-HTT). Sintaza dušikovega oksida (NOS) je ključni encim, prisoten v nevronih, ki lahko sintetizira signalno molekulo dušikov oksid (NO). NO ima pomembno vlogo pri prenosu fizioloških in patoloških signalov in je tudi eden izmed nevrotransmiterjev, ki vplivajo na spanje. V procesu uravnavanja cikla spanja in budnosti NO vpliva na spodbujanje spanja. Ko se NO v telesu poveča, se pojavita utrujenost in zaspanost, čezmerni NO pa lahko neposredno poškoduje možgansko tkivo. Poleg tega je regulativni mehanizem NO povezan tudi z anksioznostjo podobnim vedenjem in nevroinflamatornimi zaščitnimi učinki miši s pomanjkanjem spanja. Glede na analizo obogatitve poti KEGG lahko tradicionalna kitajska zdravila, kot je šisandra, izvajajo svoje učinke proti nespečnosti prek različnih mehanizmov, kot so signalna pot cGMP-PKG, signalna pot kalcija, signalna pot estrogena, signalna pot AMPK in signalna pot PI3K-Akt. Med njimi lahko hipokampalna signalna pot NO/cGMP/PKG vodi signale bolečine. Zaviranje te signalne poti lahko zaščiti nevrone in pozitivno vpliva na spanje. Po drugi strani pa je signalna pot PI3K-Akt pomembna znotrajcelična signalna pot, ki deluje z aktiviranjem spodnjih efektorjev. Študije so pokazale, da ima ta pot regulatorno vlogo pri kognitivni motnji, ki jo povzroči pomanjkanje spanja. Natančneje, aktivacija PI3K/Akt po pomanjkanju spanja bo zavirana, izražanje signalne poti PI3K/Akt pa je mogoče povečati za izboljšanje kakovosti spanja. Zato lahko izvleček šisandre uravnava izražanje različnih nevrotransmiterjev in hormonov za uravnavanje ravnovesja med spanjem in budnostjo ter deluje proti nespečnosti.
2.2 Uravnavanje sprememb v koncentracijah nevrotransmiterjev hipotalamusa-hipofize-nadledvične žleze Šisandra lahko učinkuje tako, da uravnava hipotalamus-hipofizno-nadledvično os, imunsko funkcijo in koncentracije monoaminskih nevrotransmiterjev. Fang Shude et al. raziskali, kako lahko alkoholni izvleček šisandre popravi disfunkcijo hipotalamusa-hipofize-nadledvične žleze z uravnavanjem izražanja melanocite-stimulirajočega hormona (MCH) in oreksina A (Oreksin-A) v hipotalamusu, s čimer izboljša strukturo spanja in izvaja hipnotični učinek. Raziskava je pokazala, da lahko etanolni izvleček semen žižole znatno poveča število celic s pozitivnim izražanjem MCH-, površinsko gostoto in optično gostoto, hkrati pa zmanjša število, površinsko gostoto in optično gostoto celic s pozitivnim izražanjem Orexin-A- ter poveča izražanje gena MCH, hkrati pa zmanjša izražanje Oreksin-gen. Ti rezultati kažejo, da etanolni izvleček semena žižole vpliva na izboljšanje spanja z uravnavanjem izražanja MCH in oreksina-A v hipotalamusu. Gama-aminomaslena kislina (GABA) je ključni zaviralni nevrotransmiter v osrednjem živčnem sistemu, široko porazdeljen po osrednjem živčnem sistemu in ima pomembno zaviralno vlogo pri sinapsi. Ta nevrotransmiter ima različne biološke funkcije, vključno z anti-anksioznostjo, antikonvulzivom, analgetikom in uravnavanjem endokrinih funkcij. Raziskava je pokazala, da lahko flavonoidni glikozidi v žižoli podaljšajo čas spanja, ki ga posreduje natrijeva barbiturna kislina, povečajo vsebnost GABA v možganih miši in so povezani z zmanjšanjem vsebnosti Glu in izražanjem receptorjev za N-metil-D-aspartat, flavonoid emodin pa poveča izražanje podenot receptorja GABA v hipokampusu podgan. nevroni. 6-hidroksiflavon v žižoli ima močno afiniteto za benzodiazepinske receptorje/GABA receptorje in z vplivom na vsebnost GABA izboljšuje spanec. Odvarek žižole lahko skrajša zakasnitev spanja pri podganah, podaljša čas spanja in poveča izražanje beljakovine BDNF, kar pomaga izboljšati anksioznost-podobno vedenje, ki ga povzroča spanje. Xie Yan je v študiji Tianwang Buxin Dana potrdil, da lahko skupni saponini žižule spremenijo vsebnost nevrotransmiterjev in receptorjev Glu, GABA v možganski skorji in hipokampusu starih podgan z nespečnostjo, izvleček žižule pa lahko poveča izražanje proteinov Gi/o prek poti cAMP-PKA, poveča vsebnost in aktivnost 5-receptorjev HT1A v možganih, s čimer se podaljša čas spanja s počasnimi valovi. Eksperimentalni rezultati so pokazali, da žižola lahko povzroči zmanjšanje vsebnosti PKA, medtem ko lahko zaviralec proteina Gi/o ta pojav zavira. Medtem pa zaviralec receptorja 5-HT1A na ta pojav ne vpliva. To dokazuje, da žižola dejansko izvaja svoj učinek prek poti cAMP-PKA in da je protein Gi/o njena signalna molekula navzgor. Zato žižola poveča izražanje beljakovin Gi/o in sodeluje s potjo cAMP-PKA, kar vodi do zaviranja vsebnosti PKA, zmanjša stanje budnosti, poveča izražanje 5-HT1A receptorjev, sproži možganske električne aktivnosti, povezane s počasnimi-valovi spanja, in končno podaljša čas počasnih-valov spanja. To je zelo pomembno pri kliničnem zdravljenju starejših bolnikov z nespečnostjo. Xu Feifei et al. ugotovili, da lahko vodni izvleček žižole in dangshanensisa uravnava tudi razmerje GABA/Glu, podaljša čas spanja z uravnavanjem serotoninskega sistema v hipotalamičnem tkivu, poveča vsebnost 5-HT; in uravnavanje vsebnosti Glu in GABA v tkivu hipokampusa, vzdrževanje ravnovesja homeostaze med ekscitatornimi in inhibitornimi nevrotransmiterji, s čimer se izvaja učinek izboljšanja nespečnosti. Če povzamemo, žižola lahko bistveno izboljša nespečnost, ki jo spremlja anksioznost, z uravnavanjem citokinov in nevrotransmiterjev, kot so GABA, Glu in BDNF, alkaloidi žižole pa imajo določeno učinkovitost pri sedaciji in hipnotičnih učinkih. Sun Yan je ugotovil, da so se pri uporabi alkaloidov žižole v kombinaciji s saponini občutno okrepili anksiolitični in sedativni učinki, in domneval, da je njihov mehanizem lajšanja depresije in umirjanja uma povezan s povečanjem vsebnosti 5-HT in NE; Yang Yi je opazil, da so bili telesna teža, frekvenca avtonomne aktivnosti in vnos vode s sladkorjem pri miših s kronično depresijo, ki so uporabljale alkaloide žižole, znatno višji od tistih pri miših, ki je niso uporabljale, z zmanjšano aktivnostjo encimov MAO-A in MAO-B ter povečano vsebnostjo monoaminskih nevrotransmiterjev, kar dokazuje, da lahko alkaloidi žižole vplivajo na spanje tako, da vplivajo na vsebnost 5-HT, s čimer dosežejo sedativ in hipnotični učinki. V poskusih skupne intervencije na miših so nekatere študije pokazale, da imata saponina A in B žižole pomembno interakcijo s spirodinom. Kombinirana uporaba schisandrina A in B ter spinozina lahko znatno izboljša kakovost spanja miši. To izboljšanje je doseženo z aktiviranjem centra za spanje VLPO in zmanjšanjem ravni aktivnosti centra za vzburjenje VTM. Ta kombinirana intervencija lahko poveča izražanje proteina c-Fos v lateralnem preoptičnem jedru hipotalamusa. c-Fos je marker nevronske aktivacije, kar kaže, da imata šisandrin A in B ter spinozin hipnotično aktivnost. Kombinirana uporaba več komponent kaže sinergistični učinek v teh poskusih. Ta sinergija je dosežena predvsem s spodbujanjem aktivacije poti GABA, uravnavanjem ravnovesja med centrom za spanje in centrom za vzburjenje ter s tem izboljšanjem kakovosti spanja. To odkritje daje nove ideje in usmeritve za prihodnji razvoj zdravil ali zdravstvenih dodatkov s hipnotičnim učinkom.
2.3 Izboljšanje odziva na zatiranje imunske funkcije: izvleček semena žižole lahko ublaži vpliv nespečnosti na telo z izboljšanjem imunske funkcije. To je zato, ker pomanjkanje spanja povzroči upad imunske funkcije telesa, kar se kaže kot neravnovesje limfocitov T in nenormalno izražanje pro-vnetnih dejavnikov. Izvleček semena žižole lahko poveča rezultate vertikalnih in vodoravnih gibov pri podganah, kot tudi timusni indeks, vranični indeks in poveča ravni NK celic, CD4, CD4/CD8 in zmanjša raven CD8, kar bistveno zniža ravni IL-2, IL-6, IL-1 in TNF- v serumu. podgan, s čimer pomaga popraviti nevro-endokrino-imunsko regulativno disfunkcijo in ublažiti motnje spanja. Wu Nansheng idr. dokazali, da lahko decokcija semen žižule zmanjša sproščanje vnetnih dejavnikov z zaviranjem poti NF-κB in uravnavanjem ravnovesja podskupin limfocitov, zavira hipokampalne nevro-vnetne odzive, ublaži nevrovnetje, zmanjša poškodbe živcev in s tem izboljša spanje in motnje spanja-posredovane pri učenju in spominu. Študije so pokazale, da lahko tako popolno kot nepopolno pomanjkanje spanja v različni meri zavre imunsko funkcijo miši. To dosežemo tako, da sprožimo zmanjšanje CD8+ celic T, zaviramo izločanje specifičnih protiteles in povzročimo spremembe v vzorcu citokinov. Limfociti T so nepogrešljiva pomembna sestavina imunskega delovanja telesa. Razmerje CD4+/CD8+ je eden ključnih indikatorjev za merjenje regulacije imunskega sistema in vsaka sprememba te vrednosti, ne glede na to, ali gre za povečanje ali zmanjšanje, kaže na motnjo v delovanju celičnega imunskega sistema. V zadnjih letih so številne študije pokazale, da kakovost spanja pomembno vpliva na število podskupin limfocitov T. Zlasti pomanjkanje spanja in odsotnost spanja s hitrimi gibi oči (REM) lahko vodita do zmanjšanja števila podskupin limfocitov T. Med limfociti T imajo prvotni CD4+ limfociti T sposobnost diferenciacije v Th1 in Th2. Ti dve vrsti pomožnih celic T igrata edinstveni vlogi v imunskem sistemu. Med njimi označevalci celic Th1, kot je IL-2, ne le povečajo baktericidno aktivnost makrofagov, ampak kar je še pomembneje, so glavni pozitivni regulativni citokini, ki jih izločajo limfociti T. Ti citokini igrajo ključno vlogo pri proti-tumorskih in proti-okužnih imunskih odzivih. Nasprotno pa pomožne celice T Th2 večinoma proizvajajo IL-6. Ta citokin lahko stimulira rast in diferenciacijo celic B, s čimer se poveča intenzivnost humoralnih imunskih odzivov. Razmerje ravnotežja med TNF-, IL-1, IL-2 in IL-6, to je razmerje IL2/IL6, je ključni indikator, ki odraža ravnovesje med Th1 in Th2, in je tesno povezan s celotno imunsko funkcijo. Z intervencijo z izvlečkom semena žižule pri podganah brez spanja je bilo ugotovljeno, da so bili vranični indeks, timusni indeks, aktivnost limfocitov vranice in aktivnost NK celic pri podganah modelne skupine znatno zmanjšani. Izrazito se je zmanjšal tudi delež limfocitov CD4+ T in razmerje limfocitov CD4+/CD8+ T, medtem ko se je delež limfocitov CD8+ T pomembno povečal. Poleg tega so bile ravni TNF-, IL-1, IL-2 in IL-6 znatno povečane. To kaže, da pomanjkanje spanja vodi v imunsko disfunkcijo v telesu, povzroča stresno stanje in posledično povišane ravni vnetnih dejavnikov v serumu. Po posegu z izvlečkom semena žižole pa se je stanje bistveno izboljšalo. Vranični indeks, timusni indeks, aktivnost vraničnih limfocitov in aktivnost NK celic so se bistveno povečali, podskupine limfocitov T pa so se vrnile v ravnovesje. Hkrati so se znatno znižale tudi ravni citokinov, kot so TNF-, IL-1, IL-2 in IL-6. To kaže, da lahko seme žižole uravnava ravnovesje podskupin limfocitov, zavira sproščanje vnetnih dejavnikov in s tem izboljša imunsko disfunkcijo, ki jo povzroči pomanjkanje spanja. 2.4 Izboljšanje presnovnih poti na molekularni ravni. Izvleček semena žižole lahko uravnava tudi energijsko presnovo hipotalamusa, izboljša presnovne funkcije jeter in uravnava izločanje serumskih metabolitov. Bolniki, ki trpijo zaradi premalo spanca, bodo doživeli presnovne spremembe, vključno s presnovo aminokislin, energijsko presnovo, presnovo lipidov itd. Jetrno tkivo igra nepogrešljivo vlogo pri nastanku in razvoju nespečnosti. Zhang Yu et al. raziskali mehanizem delovanja semen žižole za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni in motnje nespečnosti na podlagi mrežne farmakologije in molekularnega povezovanja. Ugotovili so, da imajo ključne aktivne sestavine v semenu žižole dobre vezavne učinke s pomembnimi terapevtskimi cilji za zdravljenje AD in SD. Nekatere študije so uporabile kloropropilalanin (PCPA) za induciranje modela nespečnosti in identificirale potencialne biomarkerje, povezane z nespečnostjo podgan, pri čemer so pregledali 18 serumskih diferencialnih metabolitov v vzorcih krvi, hipokampusa in jeter. Rezultati so pokazali, da lahko seme žižole znatno obrne 15 metabolitov hipokampusa. Eksperimentalni rezultati so pokazali, da je imel ekstrakt semen žižole pomembno vlogo v modelu. Lahko bi ublažil stopnjo nekroze jetrnih celic in izboljšal morfologijo možganskih celic. Nadaljnja analiza je pokazala, da je izvleček semena žižule pokazal svoje učinke s prilagajanjem vrste presnovnih poti, vključno s presnovo d-glutamina in d-glutamata v serumu in hipokampusu, presnovo alanina, aspartata in glutamata ter biosintezo arginina. Poleg tega je ekstrakt prilagodil tudi biosintezo fenilalanina, tirozina, triptofana v serumu in jetrih ter presnovo nikotinske kisline in nikotinamida. Nekatere študije so razjasnile mehanizem proti nespečnosti semen žižule pri uravnavanju budnosti in spanja na molekularni ravni, z uporabo integrativne farmakološke tehnologije brez označevanja celic za vzpostavitev modelov, povezanih s tarčami, povezanimi s spanjem, in uporabo molekularnega povezovanja na podlagi več metod odkrivanja, da bi dokazali, da ima 8 alkaloidov, 4 flavonoidi in 1 saponin aktivna komponenta v semenu žižule delno agonistično ali antagonistično delovanje na 5HT receptorje. Druge sorodne študije, ki so temeljile na mrežni farmakologiji in molekularnem povezovanju, so raziskovale mehanizem delovanja decokcije semen žižule pri zdravljenju nespečnosti in ugotovile, da zdravljenje nespečnosti s semeni žižule vključuje več tarč in signalnih poti, ki lahko izboljšajo nespečnost z zmanjšanjem vnetja in uravnavanjem nevrotransmiterjev, študija pa je pokazala, da imajo žolčne kisline pomembne fiziološke funkcije v telesu, kot sta sodelovanje pri presnovi lipidov in uravnavanje ravni holesterola. Komponente v semenu žižole lahko uravnavajo sintezo, izločanje in presnovo žolčnih kislin, s čimer izboljšajo motnje delovanja jeter, ki jih povzročajo nespečnost in druge bolezni. Učinek proti nespečnosti izvlečka iz semen žižole je neločljivo povezan z njegovo sposobnostjo uravnavanja izločanja serumskih metabolitov. Metabolomske raziskave pomagajo celovito razumeti razmerje med serumskimi metaboliti in povezanimi signalnimi potmi. Natančneje, presnova tirozina, presnova glicerofosfolipida ter presnova nikotinske kisline in nikotinamida igrajo ključno vlogo pri pojavu in razvoju nespečnosti. 3, 4-dihidroksifenilglikol kot produkt presnove tirozina ima pomemben regulatorni učinek na ritem spanja in budnosti možganov. Sodeluje pri noradrenergični funkciji, ki je ključnega pomena za vzdrževanje normalnega ciklusa spanja in budnosti. Glicerofosfolipidi so prekurzorji nevrotransmiterjev in lahko aktivirajo osrednjo holinergično funkcijo, njihove presnovne aktivnosti pa so tesno povezane s kakovostjo spanja, kar pomaga izboljšati upad delovanja možganov, ki ga povzročajo težave s spanjem. Poleg tega ima presnova nikotinske kisline in nikotinamida ključno vlogo pri uravnavanju notranjega ravnovesja človeškega telesa. Ti dve snovi lahko aktivirata os koencima I in koencima II, s čimer povečata izražanje gena encima 3, povezanega z regulatorjem tihih informacij, kar pomaga izboljšati kakovost spanja in ima lahko pozitiven pomen za preprečevanje in zdravljenje dolgotrajnih motenj spanja. Dolgotrajne motnje spanja lahko povzročijo zmanjšanje izražanja gena encima 3, povezanega z regulatorjem tihih informacij. Uporaba izvlečka semen žižule lahko prepreči ta proces z uravnavanjem izločanja serumskih presnovkov, s čimer se izvaja njegov učinek proti nespečnosti. To odkritje predstavlja znanstveno osnovo za uporabo semena žižole pri izboljšanju kakovosti spanja, ponuja pa tudi nove ideje za razumevanje patogeneze nespečnosti in iskanje učinkovitih metod zdravljenja.
